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↑ Niklas Elmehed 為2018 年兩位諾貝爾醫學獎得主繪製的畫像。
(圖片來源/www.nobelprize.org)

屆(2018年)諾貝爾醫學獎頒予的兩位科學家,分別是美國的詹姆士‧艾利生(James Patrick Allison,1948~)和日本的本庶佑( Honjo Tasuku ,1942~),開創抗癌療法研究新時代,他們獲獎可謂眾望所歸,他們的努力、成就、研究初心與意義,令人深深感動。

生命頭號殺手

癌症(Cancer),是生命殺手的第一號恐怖分子,令人聞之色變;在台灣和世界各地,長年位居十大死因之首。

癌症自古有之。「癌」字最早出現於1170年北宋東軒居士著《衛濟寶書》:「癰疽五發,一曰癌……」。南宋楊士瀛著《仁齋直指附遺方論》中,記載癌的症狀:「癌者,上高下深,巖穴之狀,顆顆累垂,……毒根深藏,穿孔通裡,……令人昏迷。」「癌」也就發音為「嚴」、「岩」,但易與「炎」混淆,為免困擾,則改叫「ㄞˊ」。古希臘醫學始祖希波克拉提斯(Hippocrates)曾經描述,惡性腫瘤有一個堅實中心,然後向四周分支,狀如螃蟹,故稱為Karkinos,意為螃蟹或小龍蝦。

癌症又稱為惡性腫瘤(Malignant tumor),是指控制細胞分裂增殖機制失常,引起細胞不正常增生。這些惡性增生細胞能從原位轉移(Metastasis),再侵犯身體其他部位,誘發正常部位也生發不正常增生現象,最終導致器官衰竭,造成死亡。在人類身上,目前已知的癌症超過一百種以上。癌症發生原因很多,致癌因素包括病毒感染(如B型肝炎及人類乳突病毒等)、暴露於游離輻射、環境汙染及不良生活習慣等因子;致癌因子通常激活原癌基因,或誘發控制細胞分裂的DNA突變,如腫瘤抑制基因等,使該細胞癌化、不受控制、持續生長。

治癌良方何在

 

↑居禮夫婦兩人一起發現多種放射性元素。
 

古人治癌苦無良方。到了十八世紀,科學家使用顯微鏡,發現「癌」會從原生處透過淋巴結,轉移到身體其他部位(遠端轉移),開始以手術治療癌症,然而效果不佳。十九世紀末,威廉‧倫琴(Wilhelm Conrad Röntgen,1845~1923)發現X射線、居禮夫婦(Pierre Curie,1859~1906;Maria Curie,1867~1934) 發現放射性元素後,建立放射線治療法(俗稱「電療」)。自此,外科醫生不再獨立治療,而是與醫院裡的放射專家一起合作,經過多方努力,電療的劑量和部位精確度大大提高,但放射線無區別的殺傷力,往往累及正常細胞。

上世紀四十年代二次大戰期間,各國研發很多化學和生化戰劑,發現它們可以殺死人體內的正常細胞與癌細胞;於是,化療正式躍上舞台,通常三者(手術、電療、化療)同時進行,只有一個「慘」字可以形容。尤其電、化療都是全身曝露,副作用太大,很多患者無法忍受副作用而中斷,甚或自殺。及至五十年代,華生(James Dewey Watson,1928~)和克里克(Francis Harry Compton Crick,1916~2004)發現DNA雙螺旋結構,揭開基因世代。

第一個「致癌基因」在七十年代找到了── 一旦激活這個基因,就會讓正常細胞的分裂失去控制,成為癌細胞。八十年代,第一個「腫瘤抑制基因」也發現了。這個「抑癌基因」和「致癌基因」作用剛好相反,抑癌基因的功能是抑制腫瘤細胞生長,一旦抑制(負負得正),癌細胞便瘋狂增生,出現癌症。其後,人類基因組計劃由美國率先提出,人們發現癌症和基因的關係密切。在此之前,不論是手術還是電療、化療,都無法精準殺死癌細胞,同時波及正常細胞。

標靶藥物誕生

於是,針對基因突變管控的「標靶藥物」應運而生,而且效果強大;如在肺癌治療中,單單使用標靶藥物,就可以達到60~80%的治癒效果,可以說是人類剋治癌症的一大勝利。但是,伴隨標靶藥物,癌細胞居然也發展出抗藥性,病人一旦出現抗藥反應,癌症就會惡化。傳統標靶藥物逐漸失效時,人們無奈地問,難到沒有一套自生的保護機制嗎?科學家便企圖尋找天然抗癌戰士,「細胞免疫治療」因而誕生──利用人體的免疫細胞來殺滅癌細胞。

免疫細胞是體內專門對付外來侵略者的防禦機制,但癌細胞發自人體本身,能躲避自體免疫系統攻擊,以致於利用免疫系統治療癌症有困難。一個世紀以前,科學家就曾提出利用免疫系統治療癌症的構想,但總是徒勞無功。直到詹姆士‧艾利生和本庶佑發現後,癌症免疫療法才露出曙光。

免疫系統治療法

在這條研究道路上,苦難是他們的催化者。對於詹姆士,癌症是家族的緊箍魔咒。他十歲時母親罹患癌症,經過三年放射線治療,仍痛苦以逝。十五歲之前,癌症又相繼奪去兩個舅舅的生命。2005年,詹姆士的哥哥在與前列腺癌纏鬥八年後,也離開人間。同年,詹姆士也診斷出早期前列腺癌,但他不受命運宰制,反倒認為這正是天將降大任於他,激勵他情願致力抗癌研究,一路堅毅踽踽獨行,一心想跳脫加諸於自己的低效傳統途徑,改採以免疫細胞準確高效制伏癌細胞的可能性。

……原先,詹姆士只是個基礎科學家,他單單希望了解免疫 T 細胞的運作模式,而非針對癌症治療。然而,十歲時母親因淋巴癌亡故的經歷,化療和放射治療過程的深刻痛苦,總是留在他的腦海,因此,他期盼能發展新療法。其他研究團隊將該機制聚焦於治療自體免疫疾病時,唯有詹姆士大膽提出應用在癌症治療的可能性,並以實驗證實 CTLA-4 被專一阻斷(如同腳離開剎車踏板,使車子正常行駛),可大幅增強免疫T 細胞消滅癌細胞的能力。……

本庶佑的PD-1

另一方面,1992 年,日本京都大學免疫學研究專家本庶佑,則獨立研究發現程式化死亡蛋白-1(Programmed Cell Death 1,簡稱PD-1),是第二個透過不同機制運作的檢查點,呼應詹姆士‧艾利生的洞見。

本庶佑因著醫學院摯友死於胃癌,哀傷悲痛之餘才進入癌症免疫療法相關研究行列。……本庶佑的研究催生另一新型抗癌藥「OPDIVO (歐狄沃,免疫檢查點抑制劑)」,該藥在2014年獲得日本藥物局批准,以皮膚癌為主,目前適用治療範圍已擴大至肺癌、腎癌及胃癌,並在六十多個國家認可使用。自此,相同原理的抗癌新藥研發正在全球進行,蔚為生技產業熱潮。英國癌症研究中心首席臨床醫生、克拉克研究中心資深科學家查理‧史旺頓(Charles Swanton,1972~)表示,這些發現轉變對人體免疫系統的理解,並發掘出控制、甚至根除腫瘤和血癌的潛力。

釋放癌症的厄運

獲得諾貝爾獎是每個科學家夢寐所求。詹姆士‧艾利生得知獲獎後表示,他非常震驚,「我想向所有(癌症)患者大喊,讓他們知道我們的研究已取得進展。」他釋放許多癌症家族的厄運。對本庶佑來說,獲得醫學獎的意義則是證明過去選擇的道路正確。本庶佑進一步謙虛表示,過去他曾碰到高爾夫球球友致意,感謝他治療肺癌的貢獻,這樣的回饋比任何獎項都使他快樂。「我想繼續研究……這樣一來,這類型的免疫療法將能挽救更多癌症患者。」這是他接下來的願望。

詹姆士‧艾利生和本庶佑歡慶獲得本屆諾貝爾醫學獎之際,我們激賞他們的初心。他們受盡癌症折磨與哀傷,體會病患遭受癌症病害與治療的痛苦,引發至深的悲憫,期望為病患解除痛苦。回顧人類抗癌聖戰的歷史,治癌策略初由傳統的「外鑠」法(手術、電療、化療),最後轉為近代的「內發」(基因治療、免疫治療)法。由是,詹姆士‧艾利生和本庶佑最重要的貢獻,不只是發展出一套有效的治療癌症方法,典範轉移(Paradigm shift)──由「外鑠」到「內發」,更啟發一個神學概念:原來,創造主早已為我們預備一套內建(Built in)的保衛系統啊!對於癌症病患,祂已預備解救辦法。人們迢迢尋找癌症醫治之道,正如眾裡尋他千百度,驀然回首,卻在燈火闌珊處。正如創造之始,造物主就已為所創造的人預備救贖之道!──創造與救贖同時誕生,這是上帝的本性,也是奧祕之處,在宇宙創造之初(註1)、在我們居住的太陽系地球創造之時(註2)、在人類創造的當下,祂是如此豐沛供應護理之功(Providence)。事實上,不只是人類及其居住之所,甚至連微小的細菌,上帝都為它們預備精緻的防禦機制(註3)

創造與救贖──上帝的偉大與愛,就在此顯現了。

……(文未完,請見2019年5月雜誌)